В сферата на съвременната медицина антибиотиците са се доказали като едно от най-значимите постижения, драстично намалявайки честотата и смъртността, свързани с микробни инфекции. Способността им да променят клиничните резултати от бактериалните инфекции е удължила продължителността на живота на безброй пациенти. Антибиотиците са от решаващо значение при сложни медицински процедури, включително хирургични интервенции, поставяне на импланти, трансплантации и химиотерапия. Появата на резистентни на антибиотици патогени обаче е нарастващ проблем, намалявайки ефикасността на тези лекарства с течение на времето. Документирани са случаи на антибиотична резистентност във всички категории антибиотици, тъй като възникват микробни мутации. Селекционният натиск, упражняван от антимикробните лекарства, е допринесъл за появата на резистентни щамове, което представлява значително предизвикателство за глобалното здраве.
За да се справим с належащия проблем с антимикробната резистентност, е от съществено значение да се въведат ефективни политики за контрол на инфекциите, които да ограничат разпространението на резистентни патогени, като същевременно се намали употребата на антибиотици. Освен това съществува належаща нужда от алтернативни методи на лечение. Хипербарната кислородна терапия (ХБОТ) се очертава като обещаващ метод в този контекст, включващ вдишване на 100% кислород при специфични нива на налягане за определен период от време. Позиционирана като основно или допълнително лечение на инфекции, ХБОТ може да предложи нова надежда при лечението на остри инфекции, причинени от резистентни на антибиотици патогени.
Тази терапия се прилага все по-често като основно или алтернативно лечение за различни състояния, включително възпаление, отравяне с въглероден оксид, хронични рани, исхемични заболявания и инфекции. Клиничните приложения на HBOT при лечение на инфекции са значителни и предоставят безценни предимства на пациентите.
Клинични приложения на хипербарната кислородна терапия при инфекции
Наличните доказателства категорично подкрепят приложението на хипербарна терапия (ХБОТ), както като самостоятелно, така и като допълнително лечение, което представлява значителни ползи за инфектираните пациенти. По време на ХБОТ, кислородното налягане в артериалната кръв може да се повиши до 2000 mmHg, а полученият висок градиент на кислородно-тъканно налягане може да повиши нивата на кислород в тъканите до 500 mmHg. Такива ефекти са особено ценни за насърчаване на заздравяването на възпалителни реакции и микроциркулаторни нарушения, наблюдавани в исхемична среда, както и за овладяване на компартмент синдрома.
ХБОТ може да повлияе и на състояния, зависими от имунната система. Изследванията показват, че ХБОТ може да потисне автоимунните синдроми и антиген-индуцираните имунни отговори, като по този начин спомага за поддържане на толерантността към присадката чрез намаляване на циркулацията на лимфоцити и левкоцити, като същевременно модулира имунните отговори. Освен това, ХБОТподпомага заздравяванетопри хронични кожни лезии чрез стимулиране на ангиогенезата, критичен процес за подобрено възстановяване. Тази терапия също така насърчава образуването на колагенова матрица, съществена фаза в заздравяването на рани.
Специално внимание трябва да се обърне на определени инфекции, особено на дълбоки и трудни за лечение инфекции като некротизиращ фасциит, остеомиелит, хронични инфекции на меките тъкани и инфекциозен ендокардит. Едно от най-честите клинични приложения на HBOT е при инфекции на кожата и меките тъкани и остеомиелит, свързани с ниски нива на кислород, които често са причинени от анаеробни или резистентни бактерии.
1. Инфекции на диабетното стъпало
Диабетно стъпалоЯзвите са често срещано усложнение сред пациентите с диабет, засягайки до 25% от тази популация. Инфекциите често възникват в тези язви (които представляват 40%-80% от случаите) и водят до повишена заболеваемост и смъртност. Инфекциите на диабетното стъпало (ИДС) обикновено се състоят от полимикробни инфекции, при които се идентифицират различни анаеробни бактериални патогени. Различни фактори, включително дефекти във функцията на фибробластите, проблеми с образуването на колаген, клетъчни имунни механизми и фагоцитна функция, могат да възпрепятстват заздравяването на рани при пациенти с диабет. Няколко проучвания са идентифицирали нарушената кожна оксигенация като силен рисков фактор за ампутации, свързани с ИДС.
Като една от настоящите възможности за лечение на DFIСъобщава се, че HBOT значително подобрява скоростта на заздравяване на язви на диабетно стъпало, като впоследствие намалява нуждата от ампутации и сложни хирургични интервенции. Тя не само минимизира необходимостта от ресурсоемки процедури, като например операции с ламбо и присаждане на кожа, но също така предлага по-ниски разходи и минимални странични ефекти в сравнение с хирургичните опции. Проучване на Чен и др. показва, че повече от 10 сеанса HBOT водят до 78,3% подобрение в скоростта на заздравяване на рани при пациенти с диабет.
2. Некротизиращи инфекции на меките тъкани
Некротизиращите инфекции на меките тъкани (НТИ) често са полимикробни, обикновено възникващи от комбинация от аеробни и анаеробни бактериални патогени и често са свързани с производство на газове. Макар че НТИ са сравнително редки, те се характеризират с висока смъртност поради бързото си прогресиране. Навременната и подходяща диагноза и лечение са ключови за постигане на благоприятни резултати, а хипербарната терапия (ХБОТ) се препоръчва като допълнителен метод за лечение на НТИ. Въпреки че остават спорове относно употребата на ХБОТ при НТИ поради липсата на проспективни контролирани проучвания,доказателства сочат, че това може да е свързано с подобрени нива на преживяемост и запазване на органи при пациенти с неинфекциозни инфекциозни заболявания (НСТИ)Ретроспективно проучване показва значително намаляване на смъртността сред пациенти с нестероидни повръщани (НСТП), получаващи ХБОТ.
1.3 Инфекции на хирургичното място
Инфекциите от хирургично отделяне на мястото на инфекцията (SSI) могат да бъдат класифицирани въз основа на анатомичното място на инфекцията и могат да възникнат от различни патогени, включително аеробни и анаеробни бактерии. Въпреки напредъка в мерките за контрол на инфекциите, като техники за стерилизация, употребата на профилактични антибиотици и подобренията в хирургичните практики, SSI остават постоянно усложнение.
Един значителен преглед изследва ефикасността на HBOT (характеризираната с хипербарна терапия) за предотвратяване на дълбоки инфекции на мястото на операцията (SSI) при невромускулна сколиоза. Предоперативната HBOT може значително да намали честотата на SSI и да улесни заздравяването на рани. Тази неинвазивна терапия създава среда, в която нивата на кислород в тъканите на раната са повишени, което се свързва с оксидативното убиващо действие срещу патогени. Освен това, тя се справя с понижените нива на кръвта и кислорода, които допринасят за развитието на SSI. Освен другите стратегии за контрол на инфекциите, HBOT се препоръчва особено за чисти и замърсени хирургически операции, като например колоректални процедури.
1.4 Изгаряния
Изгарянията са наранявания, причинени от екстремна топлина, електрически ток, химикали или радиация, и могат да доведат до висока заболеваемост и смъртност. Хипохлорираната терапия (ХБОТ) е полезна при лечение на изгаряния, като повишава нивата на кислород в увредените тъкани. Въпреки че проучванията върху животни и клиничните проучвания показват смесени резултати по отношение на...ефективността на HBOT при лечение на изгаряния, проучване, обхващащо 125 пациенти с изгаряния, показва, че HBOT не показва значително въздействие върху смъртността или броя на извършените операции, но намалява средното време за заздравяване (19,7 дни в сравнение с 43,8 дни). Интегрирането на HBOT с цялостното управление на изгарянията може ефективно да контролира сепсиса при пациенти с изгаряния, което води до по-кратко време за заздравяване и намалени нужди от течности. Необходими са обаче допълнителни обширни проспективни изследвания, за да се потвърди ролята на HBOT в лечението на обширни изгаряния.
1.5 Остеомиелит
Остеомиелитът е инфекция на костта или костния мозък, често причинена от бактериални патогени. Лечението на остеомиелита може да бъде трудно поради относително лошото кръвоснабдяване на костите и ограниченото проникване на антибиотици в костния мозък. Хроничният остеомиелит се характеризира с персистиращи патогени, леко възпаление и некротично образуване на костна тъкан. Рефрактерният остеомиелит се отнася до хронични костни инфекции, които продължават или се повтарят въпреки подходящото лечение.
Доказано е, че HBOT значително подобрява нивата на кислород в инфектираните костни тъкани. Многобройни серии от случаи и кохортни проучвания показват, че HBOT подобрява клиничните резултати при пациенти с остеомиелит. Изглежда, че действа чрез различни механизми, включително повишаване на метаболитната активност, потискане на бактериалните патогени, засилване на антибиотичните ефекти, минимизиране на възпалението и насърчаване на заздравяването.процеси. След HBOT, 60% до 85% от пациентите с хроничен, рефрактерен остеомиелит показват признаци на потискане на инфекцията.
1.6 Гъбични инфекции
В световен мащаб над три милиона души страдат от хронични или инвазивни гъбични инфекции, което води до над 600 000 смъртни случая годишно. Резултатите от лечението на гъбични инфекции често са компрометирани поради фактори като променен имунен статус, съпътстващи заболявания и характеристики на вирулентността на патогените. Хипербарната терапия (ХБОТ) се превръща в привлекателна терапевтична опция при тежки гъбични инфекции поради своята безопасност и неинвазивен характер. Проучванията показват, че ХБОТ може да бъде ефективна срещу гъбични патогени като Aspergillus и Mycobacterium tuberculosis.
ХБОТ насърчава противогъбичните ефекти чрез инхибиране на образуването на биофилм от Aspergillus, като повишена ефективност се наблюдава при щамове, на които липсват гени за супероксид дисмутаза (SOD). Хипоксичните условия по време на гъбични инфекции представляват предизвикателство за доставянето на противогъбични лекарства, което прави повишените нива на кислород от ХБОТ потенциално полезна интервенция, въпреки че са необходими допълнителни изследвания.
Антимикробните свойства на HBOT
Хипероксичната среда, създадена от HBOT, инициира физиологични и биохимични промени, които стимулират антибактериалните свойства, което я прави ефективна допълнителна терапия при инфекции. HBOT демонстрира забележителни ефекти срещу аеробни бактерии и предимно анаеробни бактерии чрез механизми като директна бактерицидна активност, засилване на имунните отговори и синергични ефекти със специфични антимикробни средства.
2.1 Директни антибактериални ефекти на HBOT
Директният антибактериален ефект на HBOT се дължи до голяма степен на генерирането на реактивни кислородни видове (ROS), които включват супероксидни аниони, водороден пероксид, хидроксилни радикали и хидроксилни йони – всички от които възникват по време на клетъчния метаболизъм.
Взаимодействието между O₂ и клетъчните компоненти е от съществено значение за разбирането как се образуват ROS в клетките. При определени условия, наричани оксидативен стрес, балансът между образуването на ROS и тяхното разграждане се нарушава, което води до повишени нива на ROS в клетките. Производството на супероксид (O₂⁻) се катализира от супероксид дисмутаза, която впоследствие превръща O₂⁻ във водороден пероксид (H₂O₂). Това превръщане се усилва допълнително от реакцията на Фентън, която окислява Fe²⁺, за да генерира хидроксилни радикали (·OH) и Fe³⁺, като по този начин инициира вредна редокс последователност на образуване на ROS и клетъчно увреждане.
Токсичните ефекти на ROS са насочени към критични клетъчни компоненти като ДНК, РНК, протеини и липиди. Важно е да се отбележи, че ДНК е основна мишена на H₂O₂-медиирана цитотоксичност, тъй като тя разрушава дезоксирибозните структури и уврежда базовите състави. Физическите увреждания, причинени от ROS, се простират до спираловидната структура на ДНК, потенциално в резултат на липидна пероксидация, предизвикана от ROS. Това подчертава неблагоприятните последици от повишените нива на ROS в биологичните системи.
Антимикробно действие на ROS
ROS играят жизненоважна роля в инхибирането на микробния растеж, както е демонстрирано чрез генерирането на ROS, индуцирано от HBOT. Токсичните ефекти на ROS са насочени директно към клетъчни съставки като ДНК, протеини и липиди. Високите концентрации на активни кислородни видове могат директно да увредят липидите, което води до липидна пероксидация. Този процес компрометира целостта на клетъчните мембрани и следователно функционалността на мембранно-свързаните рецептори и протеини.
Освен това, протеините, които също са значителни молекулярни мишени на ROS, претърпяват специфични окислителни модификации при различни аминокиселинни остатъци, като цистеин, метионин, тирозин, фенилаланин и триптофан. Например, е доказано, че HBOT индуцира окислителни промени в няколко протеина в E. coli, включително елонгационния фактор G и DnaK, като по този начин влияе на техните клетъчни функции.
Повишаване на имунитета чрез HBOT
Противовъзпалителните свойства на HBOTдокументирани са, доказвайки се като решаващи за облекчаване на тъканните увреждания и потискане на прогресията на инфекцията. HBOT влияе значително върху експресията на цитокини и други възпалителни регулатори, влияейки върху имунния отговор. Различни експериментални системи наблюдават диференциални промени в генната експресия и генерирането на протеини след HBOT, които или повишават, или понижават растежните фактори и цитокините.
По време на процеса на HBOT, повишените нива на O₂ предизвикват редица клетъчни реакции, като например потискане на освобождаването на провъзпалителни медиатори и насърчаване на апоптозата на лимфоцитите и неутрофилите. Взети заедно, тези действия засилват антимикробните механизми на имунната система, като по този начин улесняват заздравяването на инфекциите.
Освен това, проучванията показват, че повишените нива на O₂ по време на HBOT могат да намалят експресията на провъзпалителни цитокини, включително интерферон-гама (IFN-γ), интерлевкин-1 (IL-1) и интерлевкин-6 (IL-6). Тези промени включват също понижаване на съотношението CD4:CD8 Т-клетки и модулиране на други разтворими рецептори, което в крайна сметка повишава нивата на интерлевкин-10 (IL-10), който е от решаващо значение за противодействие на възпалението и насърчаване на заздравяването.
Антимикробната активност на HBOT е преплетена със сложни биологични механизми. Съобщава се, че както супероксидът, така и повишеното налягане непоследователно насърчават индуцираната от HBOT антибактериална активност и апоптоза на неутрофилите. След HBOT, значителното повишаване на нивата на кислород засилва бактерицидните способности на неутрофилите, съществен компонент на имунния отговор. Освен това, HBOT потиска адхезията на неутрофилите, която се медиира от взаимодействието на β-интегрини върху неутрофилите с междуклетъчни адхезионни молекули (ICAM) върху ендотелните клетки. HBOT инхибира активността на неутрофилния β-2 интегрин (Mac-1, CD11b/CD18) чрез процес, медииран от азотен оксид (NO), допринасяйки за миграцията на неутрофилите към мястото на инфекцията.
Прецизното пренареждане на цитоскелета е необходимо, за да могат неутрофилите ефективно да фагоцитират патогени. S-нитрозилирането на актина е доказано, че стимулира полимеризацията на актина, което потенциално улеснява фагоцитната активност на неутрофилите след предварително лечение с HBOT. Освен това, HBOT насърчава апоптозата в човешки Т-клетъчни линии чрез митохондриални пътища, като е съобщена ускорена лимфоцитна смърт след HBOT. Блокирането на каспаза-9 – без да се повлиява каспаза-8 – демонстрира имуномодулиращите ефекти на HBOT.
Синергичните ефекти на HBOT с антимикробни средства
В клиничните приложения, HBOT често се използва заедно с антибиотици за ефективна борба с инфекциите. Хипероксичното състояние, постигнато по време на HBOT, може да повлияе на ефикасността на някои антибиотични средства. Изследванията показват, че специфични бактерицидни лекарства, като β-лактами, флуорохинолони и аминогликозиди, не само действат чрез присъщи механизми, но и разчитат частично на аеробния метаболизъм на бактериите. Следователно, наличието на кислород и метаболитните характеристики на патогените са от решаващо значение при оценката на терапевтичните ефекти на антибиотиците.
Значителни доказателства показват, че ниските нива на кислород могат да повишат резистентността на Pseudomonas aeruginosa към пиперацилин/тазобактам и че среда с ниско съдържание на кислород също допринася за повишената резистентност на Enterobacter cloacae към азитромицин. Обратно, някои хипоксични състояния могат да повишат бактериалната чувствителност към тетрациклинови антибиотици. Хипоксичната терапия (ХБОТ) служи като жизнеспособен допълнителен терапевтичен метод чрез индуциране на аеробен метаболизъм и реоксигениране на хипоксично инфектирани тъкани, като впоследствие повишава чувствителността на патогените към антибиотици.
В предклинични проучвания, комбинацията от HBOT – прилагана два пъти дневно в продължение на 8 часа при 280 kPa – заедно с тобрамицин (20 mg/kg/ден) значително намалява бактериалното натоварване при инфекциозен ендокардит, причинен от Staphylococcus aureus. Това демонстрира потенциала на HBOT като спомагателно лечение. По-нататъшни изследвания показват, че при 37°C и налягане 3 ATA в продължение на 5 часа, HBOT значително засилва ефектите на имипенем срещу Pseudomonas aeruginosa, инфектирана с макрофаги. Освен това, комбинираният метод на HBOT с цефазолин се оказва по-ефективен при лечение на остеомиелит, причинен от Staphylococcus aureus, при животински модели в сравнение с цефазолин самостоятелно.
ХБОТ също така значително увеличава бактерицидното действие на ципрофлоксацин срещу биофилми на Pseudomonas aeruginosa, особено след 90 минути експозиция. Това усилване се дължи на образуването на ендогенни реактивни кислородни видове (ROS) и показва повишена чувствителност при мутанти с дефект в пероксидазата.
В модели на плеврит, причинен от метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA), съвместният ефект на ванкомицин, тейкопланин и линезолид с HBOT показва значително повишена ефикасност срещу MRSA. Метронидазол, антибиотик, широко използван за лечение на тежки анаеробни и полимикробни инфекции, като инфекции на диабетно стъпало (DFI) и инфекции на мястото на операцията (SSI), показва по-висока антимикробна ефективност при анаеробни условия. Необходими са бъдещи проучвания, за да се изследват синергичните антибактериални ефекти на HBOT, комбинирана с метронидазол, както in vivo, така и in vitro условия.
Антимикробната ефикасност на HBOT върху резистентни бактерии
С еволюцията и разпространението на резистентни щамове, традиционните антибиотици често губят своята ефикасност с течение на времето. Освен това, HBOT може да се окаже от съществено значение за лечението и предотвратяването на инфекции, причинени от мултирезистентни патогени, служейки като критична стратегия, когато антибиотичното лечение се провали. Многобройни проучвания съобщават за значителните бактерицидни ефекти на HBOT върху клинично значими резистентни бактерии. Например, 90-минутен сеанс на HBOT при 2 атм значително намалява растежа на MRSA. Освен това, в модели на съотношение, HBOT е засилила антибактериалните ефекти на различни антибиотици срещу MRSA инфекции. Докладите потвърждават, че HBOT е ефективен при лечение на остеомиелит, причинен от Klebsiella pneumoniae, продуцираща OXA-48, без да е необходимо приемането на допълнителни антибиотици.
В обобщение, хипербарната кислородна терапия представлява многостранен подход към контрола на инфекциите, като засилва имунния отговор, като същевременно усилва ефикасността на съществуващите антимикробни средства. С обширни изследвания и разработки, тя притежава потенциала да смекчи ефектите от антибиотичната резистентност, давайки надежда в продължаващата борба срещу бактериалните инфекции.
Време на публикуване: 28 февруари 2025 г.